知名舞台剧女演员牧树里这日收到怪盗基德的预告信：在26个字母的盘旋飞舞中，他来拜领无价的“命运的宝石”。毛利小五郎受到牧树里委托将信件分析，认为基德将在演出最后一晚前来盗取宝石，当晚他及柯南、小兰等人来到剧场，那里早有诸多警察守候。　　令柯南吃惊的是，基德竟扮成工藤新一出现在众人面前，但他及众人方向不同的紧张过后，宝石并没被盗，柯南醒悟字母预告信与航班相关。而柯南、小兰、牧树里及其同事搭乘的前往北海道的飞机上，尚有一起杀人计划正被精心设计。

手持退魔之剑的卖药郎与唐伞展开激战，随后又发生了因物怪而起的火鼠之乱，两场重大事件过后，大奥终于恢复了表面的平静。然而，卖药郎隐约察觉到，
　　似乎还有什么事情没有真正了结，因此始终保持警惕。
　　就在这股令人不安的平静之中，天皇的正室幸子终于怀上了盼望已久的男嗣。然而，这份喜悦转瞬即逝 — 尽管众人虔诚祈祷，孩子最终还是没能保住。
　　原本希望借由诞下继承人改变空洞婚姻的幸子陷入绝望，并被卷入一场足以动摇大奥根基的阴谋之中。
　　无法得到救赎的悲伤，无处宣泄的愤怒，这些情绪开始显现出形体。大奥信仰“御水大人”的祭司沟吕木北斗始终沉默地注视着一切。与此同时，大奥开始出现诡异的震动，仿佛有什么庞然大物正在地底蠕动。三角形的鳞片不知从何处飘落，紧接着，一连串骇人的死亡事件接踵而至。死者的尸体或扭曲变形，或遭到挤压，或被勒死。
　　出现在卖药郎面前的是化作巨蛇的物怪 — 蛇神。卖药郎暂时用符咒将其逼退，却依然无法拔出退魔之剑。要想拔剑，他必须找出物怪的“形”、“真”和“理”。只有如此，才能拔出退魔之剑，将物怪斩杀。
　　蛇神究竟诞生于何处？它为何怀有如此强烈的怨恨？又为何偏偏在此时现身？
　　答案要追溯到 150 年前，藏在大奥建立背后的隐秘真相之中。很久以前，大奥由第三代天皇的乳母天局建立。
　　这一制度维系了一个时代的和平，随着时间流逝，也逐渐被奉为“御水大人”。察觉到异变正在不断扩大，卖药郎前往位于祭坛中央的神社。在那里，他揭开了一段本不该被世人知晓的真相。
　　第三任正室与天局之间纠缠的命运、沟吕木一族隐藏的秘密，以及物怪为何会接连出现在大奥的真正原因，所有线索最终彼此相连，真相也逐渐浮出水面。
　　面对这个堪称大奥黑暗历史化身的存在，卖药郎
　　准备赌上一切，与其展开决战。然而，积累了数百年怨恨的蛇神拥有难以想象的力量，将卖药郎逼入前所未有的绝境。死亡步步逼近之际，更加无法预料的恐怖接踵而来。
　　面对迄今为止最严峻的考验，卖药郎最终将迎来怎样的命运？

堂本一辉是著名的钢琴演奏家，两年前突然宣布不再演奏钢琴转而攻向管风琴，更斥资建造了堂本音乐厅，准备在落成之日举行演奏会。然而在演奏会之前，堂本音乐学院的学生相继死去，先是爆炸案，后是单个被杀。　　园子带着柯南一行人来听排练，认识了女高音歌唱家秋庭怜子，拥有绝对音感的秋庭也开始遭遇到危险：润生茶被下药、作森林浴时遭遇空气枪袭击、试演会当天更遭击晕。　　然而就是从这些事件中，柯南找到了推理的逻辑：凶手试图把秋庭排除在凶杀外。这边已经正式开演的演奏会浑然不知音乐大厅外已是爆炸连天，小兰、灰原哀以及演奏厅内的一千多人顿时危在旦夕，绝对音感成为了唯一的救命线索。柯南找到了爆炸的逻辑，要在罪犯引爆最后一个炸弹前，把他找出来。

柯南和小五郎等拉着大队，来到位于太平洋中的美丽小岛“神海岛”渡假。这座岛屿自古已有流传，大概有关沉没于海底的古代遗迹“海底宫殿”，及300年前两名女海盗遗留下来的宝藏传说。小兰和园子不惧流传，在“海底宫殿”附近潜水时，意外遇到一大群正在寻找宝物的猎人，不料其中一人突然遭鲨鱼攻击，不幸身亡！小兰和园子幸运逃难，柯南见那位猎人死状诡异，与灰原一起展开调查。　　柯南认为猎人之死，跟宝藏传说有着莫大关系，他试图解开背后原因，“海底宫殿”的谜题一直系绕在他的脑海中。他找到了一组神秘名词“Jolly Roger(海盗旗)”后，满以为有所起色，猎人却突然现身，并偷走了原来发现的宝藏！小兰和园子落在猎人的魔掌之中，性命危在旦夕！隐藏于传说中的讯息是什么？“海底宫殿”有什么秘密？穿越300年时光的暗号，柯南誓要逐步解开迷题

明朝公主玉兰（罗玉娟 配音）远赴日本，要同那里最聪明的人一决高下。义满将军（刘北辰 配音）派出一休（王晓燕 配音）应战，结果公主败落。一休的聪明才智令玉兰对其产生了钦慕之心，坚持要成为他的妻子。无奈之下，一休只得将玉兰带到了安国寺。一休本以为，寺庙的艰苦生活会令从小娇生惯养的公主产生退却之心，哪知道公主生性坚韧好强，对接踵而至的困难应对自如。明朝皇帝送给义满将军一件价值连城的宝物，却被劫富济贫的大盗红猫窃走，红猫的真实身份，是一休的好友赤太郎（李正翔 配音），赤太郎最终被新佑卫门捉拿归案。得知了赤太郎悲惨的身世，公主和一休心生同情，决定帮助赤太郎免于一死。

柯南、小兰、园子、小五郎，与喜欢摩托车的世良真纯一同前往横滨·港未来，参加摩托车庆典“神奈川摩托车循环节”。这时，一辆神秘的“黑色暴走摩托车”从柯南等人乘坐的车上方飞跃而过，而追捕这辆车的，是曾被小兰见过的“风之女神”——神奈川县警交通机动队的萩原千速。
　　然而在一场激烈的追车戏之后，千速的摩托车严重损坏，黑色摩托车在最后一步逃脱了。之后，柯南一行人抵达横滨的活动会场，看到了搭载最新技术的白色摩托车“天使（エンジェル）”的发布活动。
　　就在此时，传来了那辆暴走的“黑色摩托车”现身都内、甚至摆脱了警视厅追捕的消息。虽然这是一场目的不明的暴走，但众人发现这辆车的车体与“天使”高度相似，于是将其称为“黑色天使——鲁西法（ルシファー）”，继续展开追捕。
　　犯人的真实身份，以及他的目的究竟是什么？而不知为何，萩原千速的脑海中浮现出了关于弟弟萩原研二，以及他的同期松田阵平的记忆……